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药物遗传学与哮喘治疗的未来
 

呼吸科医生在临床工作中常常感到困惑的是,同样病情的哮喘患者可能对药物治疗的反应差别很大。关于这一点有很多种解释,如环境因素、病人的顺应性、合并症以及社会心理因素,等等。近来遗传或基因因素与治疗的反应性的关系受到了广泛的关注,由此产生了一个新的学科-药物遗传学(pharmacogenetics)。人们希望借助于药物遗传学找到最佳的剂量或药物组合,预测疗效,预防或减少药物的不良反应,从而真正实现个体化治疗。
   
目前已经积累了大量的关于哮喘患者遗传基因变异的资料,但是迄今很少有临床研究来证实这些基因变异与治疗反应性的联系,因此,药物遗传学在哮喘治疗领域应用还刚刚起步。

一、人类基因组的变异性

人类基因组发生变异可以通过几种方式,最常见的方式为单个位点(locus)单个碱基的改变,即所谓单核苷酸多态性(SNP)。大体上SNP出现的频率在DNA非编码区域约为1500/碱基,在编码区域约为11,000 /碱基,但在不同的区域差异很大。单个或较长片断的DNA被插入或删除也可形成多态性。这种多态性比SNP少见,但如果出现在编码区域,常常会造成功能改变,主要是因为碱基的插入或删除会导致编码区域的框架移位(frame shift)。框架移位可以导致终止密码子提前出现,导致一个截短的蛋白质产物。例如,CC趋化因子受体5CCR32位碱基被删除引起D32突变,导致框架移位和终止密码子提前出现,合成的蛋白质不能在细胞膜表面表达。由于CCR5HIV进入巨噬细胞的共同受体,携带CCR5 D32突变纯合子的个体缺乏关键性的细胞表面受体,在感染HIV之后也不会罹患AIDS。多态性其他常见的形式包括2个、3个乃至4个核苷酸的重复序列。在人类基因组当中这些重复系列的稳定性很差,在不同的个体同一个位点重复系列的数量差异很大,导致人群中出现多种等位基因。这种多态性很少出现在编码区域,而在非编码区域相对常见,可能改变转录活性或影响DNA的二级结构,如5-脂氧合酶基因(ALOX5)。对于任何出现于常染色体的多态性,每一个个体都可能是这个多态性的杂合子或纯合子,在考察药物反应性时,如果研究人群的杂合子表型不清楚,就很难解释试验的结果。而如果目的基因位于异染色体,则所有男性将只有这个基因的单个拷贝,也只有单一的等位基因,这一情况见于半胱氨酰白三烯-受体(CYSLTR1)。

二、气道靶基因变异性

1990年中期以来对大多数气道药物靶基因编码区进行了系统的筛查,发现了多种变异,表1列出了气道重要的药物靶基因的多态性。目前这些基因变异的重要性越来越受到重视。例如,人类β肾上腺素能受体基因含有18SNP,其中4个引起氨基酸替换。这些SNP的频率较高,为1180,而其他基因如毒蕈碱M3受体的多态性则少得多,提示对不同的药物靶基因,遗传变异性的影响度差别很大。目前对气道靶基因转录调控区域的多态性研究不多,但初步资料显示其多态性并不比编码区域少,如人类β肾上腺素能受体和毒蕈碱M2受体启动子的多态性。

1 哮喘药物靶基因多态性

药物

靶基因

已知多态性

体内药物遗传学效应

β2-肾上腺素能受体激动剂
        

ADRB2

Arg16Gly, Gln27Glu, Thr164Ile, 其他不肯定的SNP

Arg16Gly Thr164Ile 有意义

白三烯调节剂

ALOX5

启动子 (Sp1/Egr1 repeat)

 

 

LTC4S

启动子 (-444A/C, -1072G/A)

可能有

 

 

ALOX5AP

启动子 (-336G/A, CA repeat)

不肯定

 

 

CYSLT1R

927C/T

不清楚
        

糖皮质激素
        

GR

Val641Asp

不清楚

 

 

 

 

Val729Ile

不清楚

 

 

 

 

Asp363Ser

可能有
        

 

 

 

 

Bcl (G/C), rs33389(G/A), rs33388(A/T)

仅见于一个研究

 

 

 

 

S651F, 231insA

不清楚

 

 

 

 

rs1876828(A/G)

仅见于一个研究

毒蕈碱受体拮抗剂

CRHR1

1197(T/C), 1696(T/A), 976(A/C)

意义不大

 

 

CHRM2

启动子 CA 重复系列,SNP(G/A)

可能

 

 

CHRM3

rs2350786(A/G), rs324651(G/T), rs8191992(A/T), rs1378650(C/T)

意义不大

 

 

 

 

-708A/G, -627G/C, -513C/A, 492C/T, CTTT 重复系列, GT重复系列

意义不大

茶碱

PDE4家族
        

PDE4D 基因家族多个SNPs

不清楚

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